2021-2-10 13:16 |
Геномика является направлением биологии, в которой наши ученые относятся к числу мировых лидеров
Сотрудники биологического и физического факультетов МГУ совместно с коллегами подтвердили, что механизм формирования 3D генома (пространственной организации ДНК) в живых клетках допускает существенные вариации конечного результата, из-за чего пространственная конфигурация генома не может быть точно предсказана на основании только знаний компактизации (упаковки в клеточном ядре) молекулы ДНК.Работа выполнялась в том числе и на суперкомпьютере МГУ «Ломоносов-2». Она поможет понять природу различных заболеваний, связанных с нарушением координированной работы генов (например?), в том числе онкологических.Работа опубликована в Nature Communications.В геномах всех позвоночных животных представлены практически одни и те же гены. С некоторого момента эволюция шла не по пути увеличения числа и разнообразия генов, а по пути усложнения систем, контролирующих их экспрессию. Отличительной особенностью клеток многоклеточных организмов является наличие избыточного (по сравнению с числом генов) количества удаленных регуляторных элементов (энхансеров), стимулирующих работу генов. Возможность использования различных комбинаций энхансеров существенно повышает адаптивный потенциал регуляторной системы, обеспечивая, в частности, возможность отвечать на внешние сигналы (например, гормоны) и осуществлять координацию в работе различных групп генов.«Важно, что для того, чтобы стимулировать работу гена, регуляторные элементы должны находиться рядом с эти геном в физическом пространстве клеточного ядра что достигается на уровне 3D организации генома посредством выпетливания фрагмента ДНК, разделяющего ген и регуляторный элемент», - рассказал профессор Сергей Владимирович Разин, член-корреспондент РАН, профессор, заведующий кафедрой молекулярной биологии биологического факультета МГУВ настоящее время существует много свидетельств того, что пространственная реконфигурация протяженного сегмента ДНК может привести к активации работы одних генов, приблизив их к энхансерам, и подавлению работы других генов, отдалив их от энхансеров или даже приблизив их к репрессированным геномным доменам (гетерохроматину). Такая реконфигурация происходит, в частности, по ходу процесса клеточной дифференцировки, приводящему к возникновению специализированных клеток, составляющих различные ткани. Возможна и «неправильная» реконфигурация, результатом которой будет активация тех генов, которые в данном типе клеток работать не должны, в том числе и онкогенов. По всей видимости, такие события являются достаточно редкими в силу того, что геном разделен на TADs, ограничивающие сферу действия энхансеров.«Раскрытие механизмов формирования TADs и оценка их стабильности чрезвычайно важны для того, чтобы понять, насколько часто может происходить случайная активация различных генов, в том числе и онкогенов «чужими» энхансерами»», - объяснил профессор МГУ Сергей РазинСтохастические (случайные) процессы играют важную роль в формировании 3D генома индивидуальных клеток, что допускает существенные вариации конечного результата, в силу чего пространственная конфигурация генома не может быть точно предсказана на основании знаний об исходной структуре хроматиновой фибриллы. Это имеет важное значение для раскрытия причин возникновения различных, в том числе онкологических заболеваний, связанных с нарушением координированной работы генов, так как на уровне 3D организации генома устанавливаются функционально значимые контакты между промоторами генов и удаленными регулярными элементами.Учёные МГУ в составе международного коллектива исследовали геном дрозофилы, который, как и геномы млекопитающих, разделен на топологически ассоциированные домены (TAD), которые, как было показано в ряде исследований, являются структурно-функциональными блоками генома. В силу того, что в биохимических исследованиях предметом изучения являются, как правило, популяции клеток, оставалось неясным, являются ли TADs реальными структурными блоками хромосомы, локализованными в одинаковых позициях в геномах разных клеток, или возникают как среднее из множества альтернативных паттернов сворачивания хроматина в индивидуальных клетках.Hi-C анализ индивидуальных клеток (изучение пространственной организации хроматина в ядре клетки, базирующееся на количественной оценке частот контактов между геномными локусами в трёхмерном пространстве) и моделирование на суперкомпьютере МГУ Ломоносов-2 позволили установить, что более 40% границ TADs консервативны, т.е. присутствуют в ядрах разных клеток. Такие границы характеризуются высоким уровнем эпигенетических меток, типичных для транскрипционно-активных частей генома.Моделирование трехмерной структуры хроматиновой фибриллы позволило обосновать предположения о факторах, играющих ключевую роль в организации хроматина, и получить важную информацию о его упаковке. Было установлено, что сворачивание хроматина внутри TADs лучше всего описывается моделью случайного блуждания, тогда как на более длинных дистанциях укладка хроматиновой фибриллы имеет фрактальный характер.В различных клетках была отмечена заметная вариативность в паттернах пространственных контактов либо между активными локусами генома, либо между областями, связанными с репрессорными комплексами Polycom (PcG). Это указывает на существенный вклад стохастических процессов в формирование 3D-генома Drosophila в тех пределах, которые определяются существованием консервативных границ TADs. Чаще всего контактируют друг с другом участки генома, расположенные внутри одного TAD, в силу чего присутствующие в TAD энхансеры активируют только гены, находящиеся в том же TAD. Если участки между ТАД повреждаются или удаляются, то это может привести к тому, что энхансеры могут активировать гены другого домена, что может стать причиной возникновения тяжелых заболеваний, таких как рак, нарушения формирования половых признаков и нарушений развития эмбриона.«3D геномика является одним из тех направлений в экспериментальной биологии, в которой отечественные ученые относятся к числу мировых лидеров. Также важно отметить, что работы по 3D геномике являются мультидисциплинарными. В представленной здесь работе важную роль играло сотрудничество молекулярных биологов из МГУ и Института биологии гена РАН с биоинформатиками из Сколково и физиками с физического факультета МГУ», - добавил Сергей Разин.
Подробнее читайте на rusplt.ru ...
